泌語新言22期|同源重組缺陷(HRD)評分-在前列腺癌生殖系BRCA2 vs ATM變異中的應用?

11 . 16 , 2021


精準腫瘤學的目標是利用患者癌癥的潛在分子生物學信息,并利用患者的遺傳基因組學,以便在給定的時間點為患者選擇最合適的治療方法。大約四分之一復發或晚期前列腺癌患者中存在DNA修復基因的生殖系或體細胞突變,這一認識為在相當一部分患者中開展這種腫瘤類型的精準醫學革命提供了機會。


FDA最近批準了兩款治療前列腺癌的PARP抑制劑(奧拉帕利&蘆卡帕利)。事實上,PARP抑制劑在許多具有同源重組(HR)基因突變的mCRPC患者中顯示了顯著的臨床活性,但同時發現所涉及的HR基因對PARP抑制劑的應答率存在顯著差異,因此,作為腫瘤HR狀態的功能性指標,即HRD評分可能有助于優化前列腺癌治療選擇。

HRD 評分,定義為雜合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(NtAI)、大片段遷移(LST)的總和


小貼士

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圖1.基因組疤痕類型概述。深灰色和淺灰色用于表示父系和母系染色體。

A:端粒等位基因不平衡的數量(NtAI)統計的是具有等位基因不平衡的亞端粒區的數量,這些亞端粒區從著絲粒開始延伸到端粒。

B:大片段遷移(LST)統計的是>10 Mb相鄰區域之間的染色體斷裂數。

C:同源重組缺陷評分(HRD-LOH)測量雜合性缺失(LOH)LOH大于15 Mb但短于整個染色體的區域數量。


材料與方法

患者與組織樣本

  第1組:  來自約翰霍普金斯大學(JHU) 17個原發性前列腺腫瘤,有可用的根治性前列腺切除術組織和已知生殖系BRCA2致病突變。

17例原發性前列腺腫瘤:9例在良性精囊/白細胞DNA測序檢測到生殖系BRCA2突變;8例使用臨床級生殖系測序平臺檢測到BRCA2突變(唾液樣本)

  第2組:  包括原發性前列腺腫瘤,在JHU中有可用的根治性前列腺切除術組織和已知致病生殖系突變或體系ATM突變。

  第3組:  15例JHU根治性前列腺切除術中存在致病性或疑似致病性的生殖系CHEK2突變;

  第4組:   TCGA PRAD研究再分析

  第5組:   來自法國基因組隊列PROGENE研究的患者,所選樣本來自于根治性前列腺切除術后發生轉移性疾病的患者

  第6組:  既往發表的167個高級別卵巢漿液性癌數據,有可用的HRD評分。


結  果

01

具有BRCA2、ATM、CHEK2生殖系突變的前列腺癌的HRD評分

  第1組: 82%(n=14)具有可評估HRD得分,中位數為27(圖1A);71%(10/14)的BRCA2存在明顯的雙等位基因改變, HRD評分中位數為29,而缺乏雙等位基因改變證據的病例的HRD評分中位數為23 (p=0.17)。


  第2組: 76%(n=16)具有可評估HRD評分,HRD評分中位數為16.5,顯著低于BRCA2-改變生殖系隊列中觀察到的評分(調整后p=0.029)。與BRCA2病例一樣,與無雙等位基因失活的病例相比,雙等位基因失活的病例HRD評分更高(HRD評分中位數20.5 vs 12, p=0.058);在有可評估HRD評分的病例中,75%的病例出現ATM蛋白丟失,與無蛋白丟失的患者相比,ATM蛋白丟失的患者HRD評分同樣較高(HRD評分中位數為20比10.5,p=0.057)。


  第3組: 87%(13/15)的病例有可評價的HRD評分,中位數評分為9,顯著低于BRCA2突變病例(調整后的p = 0.0001),但與ATM生殖系(調整后的p = 0.46)或ATM體系突變病例(調整后的p = 0.40)無顯著差異(圖1A)。

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圖1A:JHU隊列中BRCA2、ATM和CHEK2狀態患者的HRD得分


02

無HR通路基因突變的原發性前列腺癌的HRD評分

  第4組:  TCGA PRAD研究,有385例無BRCA2、ATM或CHEK2 突變的TCGA前列腺癌患者,顯示HRD中位數為11(圖1B)。與無HR基因突變的病例相比,具有致病性BRCA2(n=1)和ATM突變(n=5)的病例在數值上具有更高的HRD中位數得分。無BRCA2、ATM或CHEK2突變的TCGA病例與具有BRCA2突變(調整后的p < 0.0001)或體細胞ATM突變(調整后的p = 0.039)的JHU病例相比,HRD得分顯著降低,但與具有生殖系ATM突變(調整后的p = 0.136)或生殖系CHEK2突變(調整后的p > 0.99)的JHU病例沒有顯著差異。


出乎意料的是,在探索其他常見的體細胞基因組改變與HRD評分之間的關聯時,我們觀察到,在缺乏BRCA1/ATM/CHEK2突變的病例中,具有致病性TP53突變(n=12)的病例的HRD評分顯著高于沒有TP53突變的病例(n=373)(HRD評分中位數分別為17和11,p=0.015)。

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圖1B:原發性前列腺腫瘤TCGA隊列中TP53、ATM和BRCA2狀態的HRD評分


  第5組:  在TCGA隊列中使用獨立PROGENE隊列(102例原發性前列腺癌患者)驗證這些發現(圖1C)。缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突變病例的HRD中位數得分為18,顯著高于TCGA隊列中的HRD得分(調整后p=0.0002),這可能由于在PROGENE隊列中選擇了后續的轉移性腫瘤。正如在TCGA隊列中觀察到的,BRCA2(n=6)或ATM突變(n=3)的腫瘤的HRD中位數得分高于那些沒有這種HR基因突變的腫瘤。值得注意的是,與之前觀察結果一致,在缺乏BRCA2/ATM/CHEK2突變的病例中,TP53突變組(n=27;HRD中位數=24)的HRD中位數顯著高于無突變組(n=66;HRD中位數=16)(p=0.0013)。

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圖1C:通過TP53、ATM和BRCA2狀態在PROGENE隊列中進行HRD評分


  第6組:  為了探討BRCA相關前列腺癌和非前列腺癌中HRD評分的差異,將上述原發性前列腺癌中觀察到的HRD得分與既往發表的高級別漿液性卵巢癌隊列(另一種HR基因突變率較高的腫瘤類型)中的HRD得分相比較。僅包括TP53突變的病例(占隊列的94%),缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突變病例的HRD中位數得分為28(n=133),而致病性BRCA2突變為55(n=15;p=0.0006),致病性BRCA1突變為65(n=19;p<0.0001)(如圖1D)。

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圖1D:BRCA1和BRCA2狀態下卵巢癌隊列的HRD得分


03

HRD評分與Gleason分級、ERG融合狀態、雄激素受體活性和基因組改變百分比之間的關聯性

●  無論是在整個TCGA隊列中,還是在缺乏HR基因和TP53突變的子集中,HRD和Gleason分級組存在顯著相關性(補充圖,S3A和S3B)。認為HR缺乏的前列腺癌更可能表現出更高的Gleason分級。

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補充圖S3: (A,B) TCGA隊列中HRD評分與Gleason評分組的相關性


●  整個TCGA隊列和缺乏HR基因和TP53突變的子集中,HRD得分和PGA之間存在顯著相關性(補充圖,S3C和S3D)


小貼士

基因組改變的百分比(PGA),定義為受拷貝數增加或減少影響的基因組部分(來自全外顯子組測序分析)

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補充圖S3: (C,D) TCGA隊列中HRD評分與基因組改變百分比的關系


●  無論是在整個TCGA隊列中,還是在沒有HR基因或TP53突變的病例子集中,ERG融合陽性腫瘤的HRD得分顯著低于ERG陰性腫瘤,(補充圖,S3E和S3F)。

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補充圖S3: (E,F): TCGA隊列中HRD評分與ERG融合狀態的關系


●  使用9個AR響應基因的加權基因表達來評估雄激素受體活性(AR- A)轉錄特征,觀察到AR-A分數(雄激素受體活性)和HRD分數之間存在顯著的負相關,無論是在整個TCGA隊列中還是在缺乏HR基因和TP53突變的子集中(補充圖,S3G和S3H)

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補充圖S3: (G,H) TCGA隊列中HRD評分與雄激素受體活性(AR-A)評分的相關性


04

生殖系BRCA2突變前列腺癌中PARP抑制劑的療效和HRD評分

本研究納入的BRCA2改變的患者中有8名接受奧拉帕利治療,HRD得分高于中位數的4名患者,PSA平均降低93%(范圍為84-100%),PFS中位數為14.9個月(范圍為10.1-19.8個月)。相反,HRD得分低于中位數的4名患者,PSA平均降低91%(范圍89-93%),PFS中位數僅為9.9個月(范圍6.8-11.0個月)。這一初步探索性分析表明,較高的HRD分數可能與前列腺癌PARP抑制的臨床療效改善有關,但必須進一步證實。


小  結

FDA批準rucaparib用于BRCA1/2生殖系或體細胞突變的mCRPC患者,以及olaparib 用于14個HR相關基因之一突變的mCRPC患者,預示著精確治療晚期前列腺癌的新時代。

前列腺癌中PARP抑制劑以及潛在的鉑類化療的最佳治療選擇仍需優化。HRD分析可能有助于臨床應用,值得進一步探索和前瞻性驗證。有望將HRD分析與關鍵HR基因的生殖系/體系檢測相結合,而非代替?;诨蚪M或轉錄組功能分析進一步調整治療建議的能力仍然未來的挑戰。



參考文獻:

Lotan, T. L. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2- versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol 34, 1185-1193, doi:10.1038/s41379-020-00731-4 (2021).

Marquard, A. M. et al. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs. Biomark Res 3, 9, doi:10.1186/s40364-015-0033-4 (2015).


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